RSS : Actualités de Myologie 2008 http://www.myology2008.org/fr/16.html en Myologie 2008 - Myology 2008 2007 120 Le film de la soirée de Gala ! http://www.myology2008.org/fr/actualites/actus/114.html

]]> Fri, 13 Jun 2008 14:37:33 +0200 http://www.myology2008.org/fr/actualites/actus/114.html Myologie 2008 - Myology 2008 Dernière journée : point sur les thérapeutiques innovantes http://www.myology2008.org/fr/actualites/actus/105.html La chirurgie du gène à l’honneur
Un des symposia du congrès a été consacré ce matin à la chirurgie du gène, réunissant les plus grands experts internationaux travaillant sur le saut ou la réintroduction d’un exon. De nouvelles possibilités apparaissent en effet pour guérir les maladies génétiques, en fonction d’une mutation donnée : de nouvelles pistes de traitements à la carte dont la mise au point est soutenue depuis de nombreuses années par l’AFM.

Des experts du saut d’exon réunis à Marseille (de gauche à droite)  :
Judith van Deutekom (Pays-Bas) - Steve Wilton (Australie)
Daniel Schümperli (Suisse) - Luis Garcia (France) - Yvan Torrente (Italie) -George Dickson (UK)


Saut d’exon par oligonucléotides : démarrage de l’essai de phase I/II par voie systémique

Judith van Deutekom (Prosensa/université de Leiden, Pays-Bas) a annoncé l’inclusion de premiers patients dans l’essai de phase I/II destiné à tester l’efficacité du saut d’exon par oligonucléotides dans la myopathie de Duchenne. Mené dans trois centres à Leiden (Pays-Bas), Gotteborg (Suède) et Leuven (Belgique), cette étude clinique fait suite à un premier essai de phase I dont les résultats positifs ont été publiés fin 2007. Pour cette nouvelle phase, les chercheurs utilisent la voix systémique par injection sous-cutanée qui devrait permettre d’atteindre l’ensemble de la musculature squelettique et cardiaque.

Saut d’exon dans la myopathie de Duchenne : plus de détails sur l’essai anglais

Lors de la dernière journée du congrès Myologie 2008 consacrée aux stratégies thérapeutiques, l’anglais Georges Dickson, spécialiste du saut d’exon a présenté les détails de l’essai thérapeutique mené en Angleterre par le consortium MDEX. Cet essai de phase I évalue la tolérance d’une injection de morpholinos (molécules synthétiques responsables du saut d’exon) chez 9 garçons Duchenne âgés entre 12 et 16 ans. Les patients sont répartis également dans trois groupes, le premier traité par une dose faible, le suivant par une dose plus forte et le troisième par une dose encore plus élevée. L’injection des morpholinos se fait actuellement en intramusculaire mais les médecins souhaitent passer rapidement à une administration systémique. Leurs recherches précliniques sur un traitement par voie systémique chez des souris mdx ont montré qu’une injection en sous-cutanée ou en intraveineux avaient la même efficacité. Par contre, la dose de morpholinos est plus efficace quand elle est injectée en 4 fois sur une semaine plutôt qu’en une seule fois. Ces données précliniques seront probablement pris en compte dans la poursuite de l’essai dont les premiers résultats sont attendus avec impatience.

Saut d’exon par AAV-U7 : résultats chez le chien

Luis Garcia (Institut de myologie, France) a présenté ses travaux de saut d’exon par AAV-U7 sur le chien modèle de la myopathie de Duchenne. En collaboration avec l’Ecole Vétérinaire de Maisons-Alfort, l’équipe étudie, chez le chien, différents modes de diffusion du traitement. Les chercheurs ont ainsi pu constater que la perfusion d’un membre isolé permet la production d’une quasi-dystrophine fonctionnelle ainsi que le doublement en deux mois de la force musculaire. Aujourd’hui, pour améliorer l’efficacité et la sécurité du traitement, ils étudient de nouveaux modes d’administration via le cœur (administration intra-ventriculaire ou cardio-pulmonaire). En 2004, son équipe avait réussi, grâce à cette technique, à rétablir la production d’une dystrophine fonctionnelle chez la souris.


Identification d'acteurs majeurs dans le mécanisme moléculaire de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) : DUX4, PITX1 et DUX4c

La FSH est considérée comme une maladie de régulation génique, dont le défaut génétique, situé en 4q35, consiste en une diminution des répétitions D4Z4. Les patients atteints de FSH ont un nombre de copies D4Z4 compris entre 1 et 10, tandis que les sujets non affectés possèdent en règle de 11 à 150 copies.
L'équipe de A. Belayew (Belgique) a identifié le gène du Double Homeobox 4 (DUX4) dans la région des répétitions D4Z4. L'expression du gène DUX4 a été détectée dans la FSH mais pas dans les myoblastes contrôles. De plus, la surexpression de DUX4 induit la mort cellulaire.
Une étude (équipe du Dr Y.W. Chen - USA) a permis de détecter une sur-régulation spécifique du gène PITX1 (Paired-like homeodomain transcription factor 1) dans les muscles atteints et non atteints de patients présentant une FSH. Chez la souris transgénique modèle, PITX1 induit une atrophie du muscle squelettique.
La question est de savoir comment un défaut génétique en 4q35 pourrait activer le gène PITX1 sur le chromosome 5 (5q31). Les résultats d'une collaboration entre les équipes belge et américaine ont montré que la protéine DUX4 pourrait spécifiquement activer la transcriptiption de PITX1. In vitro, les deux protéines (DUX4  et PITX1) sont détectées par immunofluorescence dans le noyau des myotubes FSH. Ces données démontrent que DUX4 et PITX1 sont précocement impliqués dans la FSH.
L'équipe belge a aussi identifié le gène centromérique homologue DUX4c de la région D4Z4. et a montré que la surexpression de DUX4c induit une prolifération cellulaire et inhibe la différenciation des myotubes. Ces résultats suggèrent le rôle de DUX4c dans la régénération musculaire qui pourrait être perturbée soit par une activation soit par une délétion du gène DUX4c.
Par ailleurs, l'inhibition de l'expression de DUX4 par siARN (silent RNA) pourrait constituer une approche thérapeutique dans la FSH.

Découverte d’une mini-dysferline

Les dysferlinopathies regroupent différentes maladies neuromusculaires dues à un déficit en dysferline comme la myopathie distale de Miyoshi ou la dystrophie musculaire des ceintures 2B. Lors de la session consacrée aux dernières actualités, Martin Krahn (Généthon/Département de génétique médicale de Marseille) a présenté le cas très intéressant d’un patient dont la forme très modérée de la maladie était due à une mutation particulière dans le gène de la dysferline. Cette mutation qui respecte le cadre de lecture conduit à la production d’une protéine tronquée mais partiellement fonctionnelle, que le chercheur a appelée mini-dysferline. Cette découverte a non seulement des implications pour le diagnostic des patients mais également pour le développement de traitements : transfert du gène de mini-dysferline ou saut d’exon.

]]> Fri, 30 May 2008 16:51:56 +0200 http://www.myology2008.org/fr/actualites/actus/105.html Myologie 2008 - Myology 2008 Les temps forts du jeudi 29 mai http://www.myology2008.org/fr/actualites/actus/101.html Amyotrophie spinale (SMA) : la moelle épinière à portée de gène
L’une des limites de la thérapie génique dans l’amyotrophie spinale (SMA) réside dans la difficulté à apporter le gène thérapeutique jusqu’aux motoneurones de la moelle épinière. En effet, le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) est séparé de la circulation sanguine par la barrière hémato-encéphalique qu’il est très difficile de franchir. Martine Barkats et son équipe (Généthon / Institut de Myologie) ont montré, pour la première fois chez des modèles de chats, qu’un vecteur AAV (adeno-associated virus) était capable de passer de la circulation sanguine à la moelle épinière. Ces résultats encourageants doivent être confirmés par des études plus poussées.







Les pionniers du saut d'exon réunis par l'AFM au Congrès Myologie 2008
Le saut d'exon a été mis en évidence pour la première fois par un chercheur japonais, le Dr. Matsuo en 1991. Il s'agit d'un évènement rare se produisant naturellement chez certains patients dans quelques fibres musculaires.
La technique du saut d’exon dans la myopathie de Duchenne consiste à obliger la « machinerie cellulaire » à sauter les bouts du gène, les exons, ceux-là mêmes qui sont porteurs d’anomalies. La protéine obtenue alors est toujours incomplète mais fonctionnelle. Pour effectuer ce saut, les chercheurs utilisent des ARN antisens.
L'AFM soutient cette piste thérapeutique qui offre de grandes possibilités. Un des symposia du Congrès lui sera d'ailleurs consacré. L'occasion pour quelques pionniers du saut d'exon de se retrouver.

Sur la photo, de gauche à droite en partant du bas :
Judith van Deutekom (Pays-Bas) - Steve Wilton (Australie)
Daniel Schümperli (Suisse) - Luis Garcia (France) - Yvan Torrente (Italie) -bGeorge Dickson (Grande-Bretagne)

]]> Thu, 29 May 2008 17:15:01 +0200 http://www.myology2008.org/fr/actualites/actus/101.html Myologie 2008 - Myology 2008